La pandemia por coronavirus dio un gran empujón a las nanoterapias gracias al desarrollo de las vacunas genéticas. Esto es lo que sabemos.
Gracias a las investigaciones desarrolladas a contrarreloj para vencer al SARS-CoV-2, en la actualidad resurge con fuerza la alianza entre la capacidad de trabajar con materiales a escalas microscópicas y la medicina. Sonia Contera, catedrática de Física, Biología y Nanomedicina en la Universidad de Oxford, nos cuenta los últimos y esperanzadores avances en la lucha de su disciplina contra el cáncer, las bacterias multirresistentes o los virus emergentes. Te explicamos por qué la pandemia propulsó las nanoterapias.
Nanoterapias, medicina regenerativa y la pandemia
Una pelota de tenis tiene alrededor de 70 millones de nanómetros –cada nanómetro es una milmillonésima de metro– y un virus, alrededor de 100. Es difícil imaginar lo pequeñas que son las nanopartículas y muy fácil maravillarse con sus proezas y promesas. Especialmente, en el terreno de la medicina regenerativa y las nanoterapias.
En el campo de la nanomedicina están a la orden del día: desde las vacunas contra COVID-19 hasta el desarrollo de biomateriales para la medicina regenerativa, pasando por utilidades diagnósticas y de prevención, imágenes médicas, potenciación de fármacos, bactericidas y equipos y materiales de protección viral.
Los nanocomponentes están presentes hasta en los jabones con los que nos lavamos las manos para esquivar al coronavirus. Los encargados de deshacerse de los agentes maliciosos son los famosos tensioactivos, unas sustancias cuyas propiedades permiten reducir la tensión superficial del agua y hacen solubles en ella los microbios. Las moléculas de jabón consiguen penetrar en ellos, dividirlos y liberar su contenido en el agua jabonosa, que acaba arrastrándolos.
Nanoterapias: los orígenes
Los tensioactivos llevan con nosotros algo más de un siglo, si bien el uso de nanopartículas en el campo de la medicina ha sido algo más tardío. Su desarrollo comenzó en la década de los 80, cuando la nanoescala se hizo accesible a los científicos gracias a microscopios que permitían ver por primera vez átomos. Éste fue el origen de las nanoterapias, aunque los científicos no lo sabían todavía.
Así nos lo cuenta Sonia Contera, catedrática de Física, Biológica y Nanomedicina de la Universidad de Oxford, donde tiene su propio laboratorio. En su libro Nano Comes to Life (La nanotecnología cobra vida), recuerda que, por aquel entonces, los químicos comenzaron a producir las primeras nanopartículas en el campo de la biomedicina.
Entrada la década de los 90, biólogos y biofísicos empezaron a entender el mecanismo de las proteínas. “Al mismo tiempo, científicos de otras disciplinas llegaron a la nanoescala por diferentes caminos. Investigadores como yo, que veníamos de la nanotecnología, nos empezamos a interesar por la biología para entender las bases del funcionamiento biológico: las biomoléculas, los motores moleculares”, afirma Contera.
Pequeño gran descubrimiento
Un momento clave para las nanoterapias fue el hallazgo del farmacólogo Hiroshi Maeda, en 1986: descubrió que las células del endotelio de los vasos sanguíneos que alimentan al tumor están alteradas; se encuentran separadas por un espacio mayor del habitual, lo que permite que se cuelen partículas de pequeño tamaño entre ellas. Esta permeabilidad del tejido tumoral es una debilidad que, según aventuraron los científicos, podría aprovecharse para introducir fármacos que destruyeran las células malignas.
Para entonces aún no se hablaba de nanomedicina. Mucho menos de nanoterapias. Fue en 1991, en el libro Unbounding the Future: The Nanotechnology Revolution, de Eric Drexler, Christine Peterson y Gayle Pergamit, cuando se utilizó por primera vez el término. Según la Enciclopedia Británica, luego fue popularizado por el científico estadounidense Robert Freitas, con la publicación, en 1999, de Nanomedicina: capacidades básicas, el primero de dos volúmenes que dedicó al tema. Su trabajo era una ampliación de los estudios de Drexler.
Directo al núcleo
En aquellos años se empezaron a probar nanopartículas para transportar medicamentos directo al núcleo del problema, ya fuera un tumor o a otras células específicas. De momento, sin mucho éxito.
“Un obstáculo es que tanto el hígado como el riñón se deshacen de ellas antes de que sean capaces de transportar el fármaco a la célula”, prosigue la investigadora. Además, el cuerpo tiende a crear autoinmunidad. “Ello explica, en gran medida, por qué esta clase de terapias contra el cáncer ha fallado tanto”, apunta.
Aunque eso podría cambiar pronto. La científica cree que la pandemia ha adelantado la investigación en nanomedicina y nanoterapias a pasos de gigante y que estamos asistiendo a su mayoría de edad. La clave está en las nuevas vacunas basadas en ácido ribonucleico mensajero (ARNm), que juega un rol determinante en la síntesis de proteínas. “El empuje de Moderna y BioNTech va a ser muy grande porque ahora se ha demostrado que el enfoque del ARNm es efectivo, seguro y se puede fabricar a escala”, asegura la entrevistada.
Del miedo al optimismo
La investigadora reconoce que había cierto temor en la comunidad científica respecto al uso masivo de este tipo de mecanismo de inmunización.
“Ahora que sabemos que el sistema funciona, se abre la puerta al desarrollo de medicinas muy diferentes a las que teníamos. Las vacunas de Moderna y BioNTech-Pfizer funcionan de la misma forma y tienen una composición muy parecida. Consisten en moléculas de ARN encapsuladas en nanopartículas de lípidos, que son moléculas que están presentes en nuestra membrana celular, separando el interior del exterior de nuestras células (y también de muchos virus). El ARN de las dos vacunas contiene información de una versión ligeramente modificada de la proteína spike [también llamada espícula o proteína S], que se localiza en la superficie de los virus SARS-CoV-2 y es la responsable de la infección. Las nanopartículas son capaces de penetrar en la superficie de las células humanas y, una vez en su interior, el ARN que contienen se usa para producir la proteína, que provoca una respuesta inmune”, detalla Contera.
Es decir, que el ARN mensajero se usa para crear la proteína del virus… pero sin el virus. Y lo hace, contrario a lo que algunos creen, sin entrar en el ADN. Es decir, sin modificar nuestros genes.
Sin modificar el material genético
¿Por qué? Porque el ARN no es capaz de entrar dentro del núcleo celular –donde reside el ADN genómico– y es degradado por la célula un día después de la inyección.
“De hecho, la fragilidad e inestabilidad del ARN es la razón por la que las vacunas deben conservarse congeladas a muy bajas temperaturas”, agrega la experta.
“Esa es la gracia, que el ARN mensajero no modifica los genes, aunque hay muchos virus que sí lo hacen”, añade Contera. De hecho, un gran porcentaje del ADN humano proviene de virus, que han sido fundamentales en nuestro proceso de evolución y la han facilitado. Por ello, también, las nanoterapias han avanzado tanto durante la pandemia por COVID-19.
Diminutas pero poderosas
Hablábamos de nanopartículas lipídicas clave en las vacunas de Moderna y BioNTech-Pfizer, pero estas dos no son las únicas basadas en ese tipo de nanocomponente. También está presente en la de Novavax, aunque esta no contiene ARN, sino la proteína spike directamente.
“La nanopartícula está mezclada con otras moléculas –extraídas de la corteza de un árbol de Chile que se llama quillay (Quillaja saponaria)–, que ayudan a que la reacción inmune sea más fuerte”, señala la investigadora.
Además de las vacunas preventivas, como tratamiento, las nanoterapias pueden combatir al COVID-19 desde distintos frentes, según un artículo reciente publicado en la revista científica Emergent Materials. Ciertas nanopartículas pueden bloquear la unión celular y la entrada viral o detener la replicación y proliferación de los virus. Otras los inactivan o matan mediante fármacos nanoencapsulados y las hay que aumentan el efecto antiinflamatorio de los medicamentos, inhiben las tasas de infección o sirven para regenerar tejidos.
Más allá de los virus
En su mira también están otros patógenos: las bacterias. Y más en concreto, las que han desarrollado resistencia a los antibióticos convencionales. La mayoría de los antibióticos son moléculas pequeñas que se unen a los microbios para matarlos o evitar que crezcan. El problema es que las bacterias pueden mutar con facilidad, creando defensas químicas.
Para solucionarlo, los científicos han descubierto que es posible diseñar nanopartículascon forma de icosaedro o poliedro de 20 caras –llamadas nanoicosaedros– con carga eléctrica y capacidad de repeler el agua para adherirse y destruir las bacterias. Y, además, lo hacen tan rápido que los microbios no pueden igualar su velocidad para desarrollar resistencia. Todo eso gracias al poder de la física —y claro, de las nanoterapias.
El logro es obra de un equipo de físicos, nanotecnólogos, biofísicos, biólogos, científicos biomédicos e informáticos de diversos centros de investigación del Reino Unido. Sus hallazgos, publicados en la revista científica ACS Nano, se inspiraron en la forma en que los virus y nuestro propio sistema inmunitario innato matan bacterias: realizando nanoagujeros en su superficie. Es decir, decidieron echar mano de la física en lugar de la química. Así, construyeron el nanoicosaedro, con trozos de proteínas presentes en el sistema inmunitario humano.
Imitando la vida
El enfoque de las nanoterapias sigue la estela de la nanoingeniería de proteínas, un campo emergente que las utiliza para diseñar y construir microestructuras y nanoestructuras, imitando así la vida.
“Las proteínas son los componentes básicos de la vida. Pueden adoptar cualquier forma y función imaginables a nanoescala”, detalla Contera. “De hecho, todavía no sabemos cuántas proteínas diferentes hay en el cuerpo humano, ya que nuestras células podrían tener la capacidad de crearlas y modificarlas a medida que lo necesite”.
Entre sus funciones, están crear las estructuras que permiten el movimiento, la extracción de energía de los alimentos o la destrucción de patógenos. “Ninguna nanotecnología artificial hecha por humanos puede soñar con tales capacidades, pero podemos intentar aprender cómo lo hace la vida”, dice.
Datos, enigmas y nanoterapias
Los nanotecnólogos de proteínas son herederos de los hallazgos sobre uno de los enigmas más espinosos de la biología molecular: predecir la forma de una proteínadada la información sobre la composición de su cadena de aminoácidos. Durante años, esto se consideró demasiado difícil porque requería de unos cálculos inviables para las computadoras disponibles.
Sin embargo, dejó de serlo cuando aumentó la capacidad de cómputo mediante el crowdsourcing. Es decir, se empezaron a usar los recursos de procesamiento de datos de las computadoras personales de miles de voluntarios. Hoy, la inteligencia artificial lo ha cambiado todo.
DeepMind, un laboratorio de investigación propiedad de Alphabet –compañía matriz de Google–, ha hecho historia con su tecnología de red neuronal AlphaFold. Gracias a su capacidad para analizar grandes volúmenes de datos y hacer extrapolaciones, ha predicho más de 350 mil estructuras del cuerpo humano y de otros 20 organismos, como los ratones o la mosca Drosophila melanogaster. Es, según la revista Nature, un “vasto tesoro de proteínas” que contiene la estructura de casi todo el proteoma humano.
Vasto tesoro de proteínas
El hallazgo no resuelve el gran enigma de la creación y modificación de proteínas en la naturaleza, “pero sí es un gran paso que ayudará a resolverlo. Se traduce en la posibilidad de poder computar más estructuras”, asegura Contera. Eso creará nuevas interrogantes científicas que hasta ahora no se habían planteado. “AlphaFold ha hecho pública su tecnología, lo que va a acelerar la biología estructural de una manera colosal”, resalta.
Pero este no es el único ni el primer intento por conocer el mapa proteico del cuerpo humano. “Es un sistema más poderoso que refina lo que ya existía: el trabajo de décadas de muchos investigadores”, continúa. El primer éxito claro en este sentido se remonta a 2012, cuando David Baker y su equipo de investigadores de la Universidad de Washington crearon una enzima con una actividad 18 veces mayor –más potente– que la original, tal y como publicaron en la revista Nature Biotechnology.
Fue posible gracias a un juego online llamado Foldit, que permite a cualquier persona juguetear con proteínas plegables en busca de las configuraciones de mejor puntuación, es decir, que consuman menor energía. Tras plantear una serie de acertijos a los jugadores y, luego, probar en el laboratorio variaciones en los mejores diseños, los investigadores fueron capaces de crear dicha enzima, que superaba con creces la eficacia de la original.
¿Un nuevo capítulo en la historia evolutiva de la Tierra?
Además del crowdsourcing, el éxito en la aproximación de Baker se debió a que se dio cuenta de que las estructuras proteicas correctas pueden inferirse sólo teniendo en cuenta su historia evolutiva. Para comprender la física de la biología y luego construir estructuras como lo hace la biología, la historia evolutiva de la vida en la Tierra debía incluirse en los cálculos matemáticos.
Así se convirtió un problema imposible en uno computable. Con este camino ya avanzado, siendo capaces de predecir la estructura de las proteínas, los científicos comenzaron a aplicar a la inversa sus conocimientos para diseñar proteínas que no existen en la naturaleza, con fines médicos o tecnológicos específicos. Se trata de piratear la maquinaria molecular de las células microbianas vivas –como las bacterias– y rediseñarlas para producir proteínas previamente inventadas por ordenador.
Un ejemplo, en el que están involucrados colegas de Baker –del Instituto para el Diseño de Proteínas de la Universidad de Washington–, es una candidata a vacuna contra el COVID-19 basada en una nanopartícula diseñada computacionalmente que, de nuevo, imita a la proteína spike.
Cada vez más cerca
Se llama GBP510 y su estructura molecular se parece más o menos a la de un virus, lo que puede contribuir a que el sistema inmunitario la reconozca mejor. En estudios preclínicos ha demostrado producir niveles altos de anticuerpos y la posibilidad de mejorar la protección contra las nuevas variantes del coronavirus, según resultados publicados en las revistas Cell y Nature.
“Estas tecnologías de ingeniería biológica han hecho realidad uno de los sueños de los pioneros de la nanotecnología: el despliegue de ensambladores moleculares capaces de construir cualquier forma con precisión atómica, siguiendo un diseño racional”, destaca Contera.
Lo que a la investigadora le parece más interesante de todo esto es que no se ha logrado a partir de un ejército de nanorrobots artificiales desplegado dentro del cuerpo humano. En su lugar, “utiliza la naturaleza misma, aprovechando su complejidad e historia evolutiva para crear nanoestructuras”. Sin embargo, los avances en el terreno de las nanoterapias continúan.
Grandes enemigos
Esta nueva perspectiva para dar forma a la materia señala el camino hacia un futuro en el que los científicos pueden adoptar estrategias evolutivas para combatir enfermedades. De hecho, ya está produciendo avances asombrosos, como hemos visto, con estructuras de diseño similares a virus. En este campo, Contera destaca el trabajo de los investigadores de la Universidad de Washington, con un enfoque similar al de las vacunas de ARN mensajero, pero trasladado a un implante.
“Consiste en introducir moléculas que le den información al sistema inmunitario dentro de una especie de material nanomicroporoso más pequeño que una aspirina, hecho de polímeros biodegradables. La idea es que se pueda insertar cerca del tumor para atraer a las células inmunitarias al implante como si se tratara de algo externo y allí reprogramarlas para que ataquen al tumor”, amplía.
En el laboratorio de Contera también trabajan en estrategias contra el cáncer; en específico, en su trabajo con el cirujano hepatobiliar Alex Gordon-Weeks, trata de entender la física de los tumores de páncreas a nanoescala. Investigan cómo las células se comunican mecánicamente dentro del tumor, “algo sorprendente y fascinante”, considera la científica.
Expandiendo los tratamientos experimentales en nanoterapias
Lo que han descubierto es que las células tienen una especie de computación entre ellas y saben las propiedades mecánicas que buscan del tumor. “Entender bien dicha mecánica, los modos de vibración del tumor, es clave para aplicar terapias por ultrasonido de forma innovadora”, revela.
Otro tratamiento experimental contra el cáncer de páncreas es la hipertermia magnética antitumoral, que consiste en emplear nanopartículas magnéticas que generan calor cuando se les expone a un campo magnético alterno externo, inocuo para los tejidos.
Tras estudiar varios parámetros críticos en su efectividad, investigadores del Instituto de Nanociencia y Materiales de Aragón –perteneciente al Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y la Universidad de Zaragoza– y el CIBER –Centro de Investigación Biomédica en Red– de Bioingeniería, Biomateriales y Nanomedicina, han detectado un aumento de la respuesta inmune en los modelos animales y una inhibición del crecimiento tumoral. Así lo publican en la revista ACS Applied Materials and Interfaces.
Lazos eléctricos
Hablando de electricidad, Contera destaca también el uso de nanomateriales conductores de energía en forma de biopolímeros para hacer que las neuronas se reconecten después de un accidente. Contribuirán a esa reconexión gracias a sus propiedades de conducción eléctrica y biocompatibilidad con el organismo humano.
“Podrían evitar, por ejemplo, problemas motores provocados por un accidente o un tumor”, señala la experta. De momento, facilitan la regeneración neurovascular y la recuperación funcional motora después de una lesión completa de la médula espinal, tal y como señalaban los autores en Advanced Healthcare Materials, en 2021.
Contera destaca asimismo los avances en microingeniería combinando impresión 3D y tecnología de polímeros para reproducir órganos humanos en chips. “No son útiles para transplantar, pero sí para probar medicinas”. Como ejemplo pone al Instituto Wyss de Harvard, que ya ha creado reproducciones de este tipo.
¿Cuáles serán los siguientes pasos de las nanoterapias?
Son dispositivos de cultivo de microfluidos revestidos con células humanas vivas que imitan la microarquitectura y las funciones de los órganos humanos –pulmones, intestinos, riñones, piel, médula ósea y la barrera hematoencefálica, entre otros–. Estos pequeños sucedáneos, transparentes, flexibles y del tamaño de una memoria USB, ofrecen una potencial alternativa a las pruebas tradicionales con animales. Se espera que, pronto, puedan sustituirlos en ensayos clínicos y emplearse para el desarrollo de fármacos y para promover la medicina personalizada.
Así las cosas, para que la nanomedicina dé sus frutos, Contera considera imprescindible que los equipos científicos sean multidisciplinares.
“Es una sinergia de habilidades: entender la estructura de las proteínas y la física de cómo se ensamblan, conocer la biología de las bacterias y los virus, aprender técnicas biomédicas, saber hacer simulaciones informáticas y microscopía muy avanzada…”, explica.
Así, combinando conocimientos y saber hacer en diferentes disciplinas yaprovechando el impulso que ha tenido con el COVID-19, la nanotecnología aplicada a la salud despliega su arsenal revolucionario. Como concluye nuestra entrevistada, “asistimos al principio de una nueva medicina”.
Muy Interesante